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　　小鼠和人類在聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的發(fā)育和功能上十分相似。小鼠由于其易于操作的基因編輯系統(tǒng)，已經(jīng)成為聽(tīng)覺(jué)領(lǐng)域一個(gè)重要的哺乳類研究模型。本實(shí)驗(yàn)室主要利用小鼠為研究對(duì)象，結(jié)合基因敲除、基因敲入以及轉(zhuǎn)基因技術(shù)、遺傳學(xué)、組織形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、藥理學(xué)、高通量RNA-Seq和電生理等多學(xué)科手段，來(lái)實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室的上述兩個(gè)長(zhǎng)期目標(biāo)。 

　　實(shí)驗(yàn)室主要研究方向： 

　　1.聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)細(xì)胞亞型鑒定  

　　由于歷史的原因，聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的細(xì)胞是根據(jù)其形態(tài)、所處的位置和功能被命名而進(jìn)行粗略的分類。這種命名規(guī)則易于領(lǐng)域內(nèi)不同實(shí)驗(yàn)室之間的交流，但導(dǎo)致同一類別的細(xì)胞有很大的雜合性。這是聽(tīng)覺(jué)領(lǐng)域一直很難鑒別出毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在發(fā)育成熟過(guò)程中核心調(diào)控基因的原因之一。目前實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)探索出一套完整的方法，在不知道亞型特異基因的前提下，進(jìn)行隨機(jī)單細(xì)胞水平的RNA-Seq。此方法能夠覆蓋大約50%的基因（～12000個(gè)基因）表達(dá)譜。通過(guò)比較每個(gè)單細(xì)胞的全基因組基因表達(dá)譜，找出一些基因做為標(biāo)記物能夠?qū)λ羞@些單細(xì)胞進(jìn)行分類，即細(xì)胞亞型鑒定。

　　2.鑒定出不同細(xì)胞亞型發(fā)育成熟過(guò)程中的核心調(diào)控基因和信號(hào)網(wǎng)絡(luò)    

      第一步，利用上述單細(xì)胞RNA-Seq鑒定出的特異性基因族和果蠅特異性、持續(xù)性標(biāo)記不同細(xì)胞類型的方法和原則（Nature Neuroscience.2014)，建立一套新的轉(zhuǎn)基因小鼠系，使其能通過(guò)遺傳學(xué)手段能重復(fù)性、特異性地用熒光蛋白標(biāo)記出不同的細(xì)胞類型。第二步，對(duì)同一細(xì)胞亞型在不同細(xì)胞發(fā)育時(shí)期進(jìn)行深度群體細(xì)胞（～100 細(xì)胞）水平的RNA-Seq分析，使其能覆蓋95%以上的基因表達(dá)譜；第三步，通過(guò)生物信息學(xué)分析，根據(jù)其相對(duì)表達(dá)量和不同發(fā)育時(shí)期之間的變化趨勢(shì)找出候選基因。第四步，對(duì)候選基因分別進(jìn)行遺傳學(xué)基因功能分析，鑒定出不同細(xì)胞亞型在發(fā)育成熟過(guò)程中真正的核心調(diào)控基因和信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。 

　　3.建立人類聽(tīng)力損傷和再生的小鼠疾病模型

    人類聽(tīng)力損傷的根源主要有兩種：毛細(xì)胞死亡和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡。兩者既可獨(dú)立發(fā)生，也可出現(xiàn)由毛細(xì)胞先缺失而引發(fā)的螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡，這是因?yàn)槁菪窠?jīng)節(jié)細(xì)胞的生存依賴于毛細(xì)胞的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持。實(shí)驗(yàn)室將利用遺傳學(xué)和藥理學(xué)手段特異性地殺死不同類別的毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，然后利用耳蝸尚存的其他細(xì)胞類型作為來(lái)源，調(diào)控上述核心基因的表達(dá)狀態(tài)，測(cè)試是否能夠誘導(dǎo)其增殖跨分化為毛細(xì)胞或者螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。其中螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的再生對(duì)于助聽(tīng)器治療耳聾患者有很關(guān)鍵的臨床意義，因?yàn)橹?tīng)器的療效必須依賴于螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的正常功能。如果取得陽(yáng)性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，下一步的目標(biāo)將是如何利用藥物活化這些核心基因。