????人類大腦含有數(shù)百種不同類型、總數(shù)達(dá)近千億（1011）個的神經(jīng)元，神經(jīng)信號經(jīng)由神經(jīng)元間的突觸聯(lián)接（總數(shù)約1014）所形成的神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行接受、傳遞和處理。腦功能，諸如感知覺、學(xué)習(xí)、記憶、情感、意識等，涉及大腦多個腦區(qū)、多個核團(tuán)和多種類型神經(jīng)元群體之間的協(xié)作。因此，在全腦尺度上、在細(xì)胞甚至突觸分辨率水平上解析神經(jīng)聯(lián)接的結(jié)構(gòu)和功能，是揭示腦工作原理的重要途徑。大腦是上億年演化的結(jié)晶，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜而有序的精巧組織是動物適應(yīng)和改造自然的優(yōu)化產(chǎn)物，蘊(yùn)含著必然的合理性、先進(jìn)性和不可替代性。因此，揭示其組織規(guī)律和功能機(jī)制，不僅是理解大腦奧秘的必由之路，也將為發(fā)展類腦智能算法與系統(tǒng)、突破馮·偌依曼構(gòu)架提供策略和思路。
????當(dāng)前，腦科學(xué)研究處于關(guān)鍵的歷史拐點(diǎn)，正從聚焦于研究局部腦區(qū)推進(jìn)到在全腦尺度上探索神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的設(shè)計原理和神經(jīng)信息的處理機(jī)制。在基因 - 信號通路 - 神經(jīng)元形態(tài)與功能 - 神經(jīng)環(huán)路等多個層次上，脊椎動物大腦的結(jié)構(gòu)與功能具有高度的保守性，因此可以通過研究結(jié)構(gòu)上簡單的腦來剖析人類大腦的基本工作原理。斑馬魚是目前可以從全腦尺度上解讀腦工作原理的模式脊椎動物，其大腦相對小而簡單（體積約0.1立方毫米）、且又具有相當(dāng)?shù)膹?fù)雜度（共含約105個神經(jīng)元和108個突觸聯(lián)接）。目前已可實現(xiàn)從宏觀（腦區(qū)分辨率）、介觀（細(xì)胞分辨率）、亦或微觀（突觸分辨率）層面上，在全腦尺度上對斑馬魚大腦的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行全面而系統(tǒng)的解析。
????本實驗室運(yùn)用跨學(xué)科交叉研究手段，通過在全腦尺度上對斑馬魚大腦結(jié)構(gòu)和功能的系統(tǒng)性研究，旨在通過剖析105個神經(jīng)元如何通過108個突觸聯(lián)接來產(chǎn)生各種腦功能與動物行為，尋找普適性的大腦結(jié)構(gòu)的設(shè)計原理和神經(jīng)信息的處理機(jī)制。同時，通過對多種研究方法的具體需求，合作研發(fā)一系列多學(xué)科交叉創(chuàng)新技術(shù)（包括基因編輯、生物探針、功能成像、大數(shù)據(jù)處理等）。進(jìn)而，基于斑馬魚全腦結(jié)構(gòu)和功能的實驗研究成果，實現(xiàn)脊椎動物智慧大腦的全腦計算模擬，發(fā)展全腦計算模型、系統(tǒng)與理論。比如，斑馬魚捕食草履蟲的過程，是一個充滿智慧的過程，需要針對相對空間位置、場景等的不斷變換，連續(xù)做出合理的抉擇，從而發(fā)起恰當(dāng)?shù)倪\(yùn)動。該捕食過程無論在智能程度、能耗、系統(tǒng)簡潔度等方面，都是目前人工智能領(lǐng)域的典范AlphaZero系列無法企及的。捕食過程所涉及的神經(jīng)原理，包括神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)設(shè)計和神經(jīng)信息處理，可應(yīng)用于研發(fā)通用智能系統(tǒng)。因此，本實驗室以斑馬魚為模型開展的神經(jīng)系統(tǒng)研究，是一個全腦尺度上、多層次、多學(xué)科的系統(tǒng)科學(xué)工程，旨在揭示大腦運(yùn)作的基本原理，并推動腦科學(xué)與類腦智能的融合和發(fā)展。即所謂“Small Brain, Big Mind”，小小斑馬魚，可以推動腦科學(xué)-智能技術(shù)新興交叉學(xué)科的發(fā)展。
????針對上述研究目標(biāo)，我們建立了既見“森林（全腦）、又見樹木（神經(jīng)元）甚或樹葉（突觸）”的研究策略，實現(xiàn)了對全腦神經(jīng)元結(jié)構(gòu)形態(tài)和功能活動的觀測與調(diào)控，并同時記錄動物的行為。實驗室以視覺系統(tǒng)為核心，在感覺輸入到運(yùn)動輸出的各個階段，研究感覺信息處理、多感覺整合、感覺-運(yùn)動轉(zhuǎn)換和相關(guān)行為發(fā)生的神經(jīng)環(huán)路與突觸機(jī)制。其次，由于神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)的活動與情緒、注意、學(xué)習(xí)與記憶等密切相關(guān)，并影響感覺輸入到運(yùn)動發(fā)生過程中每個環(huán)節(jié)的神經(jīng)信息的處理。因此，我們還研究不同神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)（包括多巴胺能、去甲腎上腺素能、五羥色胺能、乙酰膽堿能等）如何對感覺-運(yùn)動信息處理產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)作用，并不斷完善我們提出的Bi-Pathway Brain Function Hypothesis，旨在闡明動物適應(yīng)性行為發(fā)生的基本理論。進(jìn)而，繪制出斑馬魚全腦神經(jīng)元活動的神經(jīng)聯(lián)接功能圖譜、具有細(xì)胞分辨率的全腦神經(jīng)聯(lián)接結(jié)構(gòu)圖譜和具有突觸分辨率的全腦神經(jīng)聯(lián)接結(jié)構(gòu)圖譜，旨在從全腦尺度上，在細(xì)胞和突觸水平上揭示斑馬魚大腦結(jié)構(gòu)的設(shè)計原理（即105個神經(jīng)元和108個突觸如何聯(lián)接），并闡明神經(jīng)信號處理的普適規(guī)律。
????大腦功能正常行使依賴于神經(jīng)活動相關(guān)的腦代謝與腦血流之間精細(xì)的動態(tài)調(diào)節(jié)。神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和血管組成的神經(jīng)-血管功能單元，其正常發(fā)育和功能是保證大腦正常工作的基礎(chǔ)。目前，大腦血管網(wǎng)絡(luò)以及血腦屏障是如何形成的仍是一個未解之謎。本實驗室另外一個交叉研究方向是以斑馬魚為模型，運(yùn)用分子和基因操作、活體成像、腦血管三維結(jié)構(gòu)定量分析、以及神經(jīng)科學(xué)研究相關(guān)手段等，研究腦血管三維網(wǎng)絡(luò)發(fā)育和血腦屏障形成的宏觀規(guī)律與微觀機(jī)制，闡明腦血管與神經(jīng)系統(tǒng)在發(fā)育和功能上的相互作用，尤其是神經(jīng)活動對腦血管發(fā)育的調(diào)節(jié)。
近年來的主要研究成果包括：
1. 全腦尺度神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能研究
1）發(fā)現(xiàn)突觸傳遞長時程增強(qiáng)存在于視網(wǎng)膜中，為視覺經(jīng)驗引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)環(huán)路的形成提供了突觸機(jī)制（Neuron 2012a）。該工作被 Faculty of 1000推薦，和成果6合并入選2012年度中國科學(xué)十大進(jìn)展的30條候選進(jìn)展。
2）發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜自發(fā)活動波起源于雙極細(xì)胞，而非經(jīng)典認(rèn)為的無長突細(xì)胞，并闡明了其形成的突觸和分子機(jī)制（Nature Communications 2016）、以及Müller膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控作用（Cell Reports 2019），為視網(wǎng)膜波起源這個視覺領(lǐng)域中長期懸而未決的問題提供了一個明確的答案。研究生獲中國生理學(xué)會張錫鈞基金會優(yōu)秀論文獎、賽諾菲優(yōu)秀青年科學(xué)家獎等。
3）發(fā)現(xiàn)視覺中樞神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞間的相互作用，揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)活動具有穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)功能（Developmental Cell 2012）。該工作被同期雜志和Faculty of 1000點(diǎn)評，被Neuron期刊在二十五周年回顧中評為領(lǐng)域近年來最具有影響力的工作（排第一位），被認(rèn)為是揭開小膠質(zhì)細(xì)胞生理功能的奠基性工作，被本領(lǐng)域近幾年幾乎所有的重要綜述引用。研究生獲吳瑞獎和中科院院長獎等。
４）發(fā)現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元組成的功能元件，控制視覺-運(yùn)動轉(zhuǎn)換和行為選擇，揭示了視覺適應(yīng)性行為產(chǎn)生的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制（Neuron 2016），該工作以亮度論文形式發(fā)表。研究生獲吳瑞獎、中國神經(jīng)學(xué)會張香桐神經(jīng)科學(xué)優(yōu)秀研究生論文獎等。
5）發(fā)現(xiàn)亮偏好行為的不對稱性神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，揭示了左側(cè)韁核在其中的關(guān)鍵作用（Neuron 2017）。工作以亮點(diǎn)論文的形式發(fā)表，并配以Video Abstract重點(diǎn)推薦。研究生獲吳瑞獎、中科院院長獎、中科院優(yōu)秀博士論文獎、長三角神經(jīng)科學(xué)青年科學(xué)家獎、中國生理學(xué)會張錫鈞基金會優(yōu)秀論文獎等。
6）闡明視覺對聽覺-運(yùn)動通路功能和行為的跨模態(tài)調(diào)節(jié)的神經(jīng)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)丘腦多巴胺能神經(jīng)元介導(dǎo)視-聽整合的新功能（Neuron 2012b）。和成果1合并入選2012年度中國科學(xué)十大進(jìn)展的30條候選進(jìn)展。研究生獲吳瑞獎、中科院院長獎、上海市研究生優(yōu)秀成果獎等。
7）揭示了藍(lán)斑神經(jīng)系統(tǒng)在介導(dǎo)全身麻醉中的重要作用（Cell Reports 2018）。
2. 腦血管和血腦屏障發(fā)育及其神經(jīng)調(diào)節(jié)
1）揭示腦血管網(wǎng)絡(luò)的宏觀發(fā)育規(guī)律及其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)血流變化驅(qū)動血管修剪，簡化腦血管三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，提高腦血流效率（PLoS Biology 2012）。工作被PLoS Biology、Nature和Faculty of 1000點(diǎn)評，被國際同行認(rèn)為是近年來腦血管領(lǐng)域的一個重要突破。研究生獲歐洲斑馬魚國際大會、Kloster Seeon國際血管發(fā)育大會優(yōu)秀墻報一等獎等。
2）揭示大腦血管網(wǎng)絡(luò)發(fā)育過程中，腦血管路徑選擇的細(xì)胞和分子機(jī)制。發(fā)現(xiàn)大腦血管內(nèi)皮頂端細(xì)胞分支上機(jī)械敏感通道Piezo1介導(dǎo)的鈣離子活動的頻率高低決定了頂端細(xì)胞分支的收縮或伸長的命運(yùn)，從而決定血管生長的路徑選擇和腦血管三維網(wǎng)絡(luò)的形成模式（Neuron 2020）。該工作被同期雜志亮點(diǎn)點(diǎn)評。成果入選首屆中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會中國神經(jīng)科學(xué)重大進(jìn)展。研究生獲蔡司斑馬魚研究優(yōu)秀論文一等獎等。
3）揭示神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)腦血管功能完整性的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元分泌的含有miR-132的外泌體被腦血管內(nèi)皮細(xì)胞吸收后，通過調(diào)節(jié)血腦屏障相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而動態(tài)影響腦血管的功能完整性，揭示了外泌體作為腦血管完整性的神經(jīng)調(diào)節(jié)的一個新的載體（Cell Research 2017)。該工作被同期雜志亮點(diǎn)點(diǎn)評。
4）揭示血腦屏障的重要細(xì)胞成員-周細(xì)胞入腦的調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)血流通過血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的Piezo通道調(diào)控周細(xì)胞中的Notch信號，從而調(diào)節(jié)入腦后的周細(xì)胞增殖，促進(jìn)血腦屏障的形成（Cell Reports 2024）。
5）揭示TRPC1在血管發(fā)育中的重要作用（Circulation Research 2010），論文被 Faculty of 1000推薦，并被當(dāng)年度Circulation Research推薦為Must Read論文。
3. 創(chuàng)新研究技術(shù)
????為開展上述基礎(chǔ)研究，實驗室創(chuàng)建了多項國際領(lǐng)先的在體研究技術(shù)體系，相關(guān)方法已被國際同行廣為采用，為相關(guān)領(lǐng)域發(fā)展起到了重要的推動作用：
1）全腦神經(jīng)活動檢測和調(diào)控技術(shù)：全細(xì)胞電生理記錄（Methods in Molecular Biology 2016），清醒斑馬魚全腦所有神經(jīng)元（10萬個）活動檢測和調(diào)控技術(shù)（Biomedical Optics Express 2018），大數(shù)據(jù)流（~ 500MB/s）實時處理系統(tǒng)實現(xiàn)全腦光學(xué)接口虛擬現(xiàn)實和全腦閉環(huán)研究新范式（Nature Neuroscience 2024，專利號ZL20231 0131178.9）；
2）探針研發(fā)：神經(jīng)元多巴胺釋放檢測（Journal Neuroscience 2015），紅外電壓敏感納米探針（JACS 2020，入選中國稀土2020年度十大科技新聞），紅外鉀離子敏感納米探針（Science Advances 2020），新型遺傳編碼色氨酸探針（Cell Discovery 2023）；
3）基因編輯方法：內(nèi)含子靶向的不影響內(nèi)源基因的基因敲入（Cell Research 2015，專利號201510075155.6），大片段DNA置換（JMCB 2020），雙色標(biāo)記的條件性斑馬魚基因敲除新方法（Science China Life Science 2020，專利申請?zhí)?019112959299）；
4）軟件系統(tǒng)：腦血管三維網(wǎng)絡(luò)分析系統(tǒng)（PLoS Biology 2012，軟件號201210017912.0），斑馬魚房信息化管理系統(tǒng)（軟件號2021SR0236837）等。
????本實驗室具有高度的學(xué)科交叉特性，擁有一支多學(xué)科交叉的年輕研究團(tuán)隊；成員特長交叉互補(bǔ)，擅長的技術(shù)領(lǐng)域覆蓋從遺傳、分子、細(xì)胞、電生理、在體成像、光遺傳學(xué)、行為、電鏡、信息科學(xué)、大數(shù)據(jù)分析、光學(xué)等多個學(xué)科。同時，與國內(nèi)外近十家實驗室建立長期穩(wěn)定的跨學(xué)科合作，合作范圍涵蓋探針、光學(xué)成像方法、納米材料、大數(shù)據(jù)快速采集和處理、連續(xù)電鏡成像和重構(gòu)、神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)與功能網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)、全腦結(jié)構(gòu)和功能模擬等領(lǐng)域。畢業(yè)的博士生和出站的博士后近俞百次次獲得多種國內(nèi)外學(xué)術(shù)獎勵，包括4人獲吳瑞獎、3人代表中科院參加國際研究生論壇、11人獲國際學(xué)術(shù)會議或?qū)W習(xí)班資助、15人在國際會議上做口頭報告等；14人已在國內(nèi)、外科研機(jī)構(gòu)獲得獨(dú)立教職/PI。
????實驗室長期以來形成了自由探索、鼓勵創(chuàng)新的學(xué)術(shù)氛圍；重點(diǎn)攻關(guān)、團(tuán)隊協(xié)作的科研模式；大膽假設(shè)、小心求證的工作作風(fēng)；尊重信任、團(tuán)結(jié)有愛的工作環(huán)境；因材施教、發(fā)揮個性的指導(dǎo)風(fēng)格；德才兼?zhèn)洹⒁缘聻橄鹊呐囵B(yǎng)宗旨；挑戰(zhàn)自我、追求卓越的奮斗目標(biāo)。
研究組組長;高級研究員
