發(fā)布時(shí)間：2024-01-04
大腦運作依賴(lài)復雜而高效的血管網(wǎng)絡(luò )為其提供營(yíng)養物質(zhì)并帶走代謝廢物。為維持神經(jīng)組織的穩態(tài)和正常神經(jīng)活動(dòng)，腦血管在發(fā)育過(guò)程中形成了血腦屏障，以嚴格控制血液與腦實(shí)質(zhì)之間的物質(zhì)交換。血腦屏障的異常與包括阿茲海默癥在內的多種腦疾病緊密相關(guān)。周細胞作為毛細血管中貼附內皮細胞管腔外側的壁細胞，對維持血腦屏障的完整性起到關(guān)鍵作用。因此，解析大腦周細胞的發(fā)育過(guò)程對探索血腦屏障的形成和維持的機制至關(guān)重要。先前的研究表明，血流作為血管最重要的功能表現形式，參與調節了大腦血管內皮細胞的發(fā)育。然而，血流是否影響大腦周細胞的發(fā)育目前仍不清楚。
研究人員利用斑馬魚(yú)作為模式脊椎動(dòng)物，通過(guò)CRISPR/Cas9基因敲入技術(shù)構建了特異性標記周細胞的在體研究模型。通過(guò)在體長(cháng)時(shí)程連續成像，發(fā)現大腦周細胞最早來(lái)源于腦周血管上的前體細胞，遷移入腦后在腦內進(jìn)行分裂，這是腦內周細胞數目增長(cháng)的主要方式。通過(guò)藥理學(xué)手段改變血流速度，發(fā)現血流上調大腦血管上周細胞的覆蓋密度，這種調節主要是通過(guò)促進(jìn)大腦周細胞的分裂實(shí)現的。進(jìn)一步地，研究人員發(fā)現，血管內皮細胞上表達的機械敏感性陽(yáng)離子通道Piezo1感應血流變化，介導血流對周細胞分裂的調節。
血流的作用是如何從血管內皮細胞傳遞到周細胞的呢？研究人員發(fā)現，Piezo1的激活顯著(zhù)提高了內皮細胞中Notch信號的活性。特異性升高或抑制血管內皮細胞內在的Notch信號活性，導致大腦周細胞的分裂速率出現相應的上調或下調。在血管內皮細胞Notch信號被抑制的情況下增加血流速度和Piezo1活性，均無(wú)法引起大腦血管上周細胞密度發(fā)生明顯的變化，表明血管內皮細胞內在的Notch信號作為Piezo1的下游介導了血流對大腦周細胞發(fā)育的調節。此外，通過(guò)特異性增強或抑制血管內皮細胞中Notch信號的向外傳遞，研究人員進(jìn)一步提供了血管內皮細胞中Notch信號直接激活周細胞中的Notch信號進(jìn)而促進(jìn)周細胞分裂的證據。
該研究揭示了血流調控腦血管發(fā)育的新機制，為進(jìn)一步研究大腦周細胞的發(fā)育提供了新視角。同時(shí)，對于正在努力尋找治療神經(jīng)系統疾病方法的研究人員來(lái)說(shuō)，這一發(fā)現可能提供新的治療策略。例如，通過(guò)上調血管內皮細胞中Piezo1活性或者Notch信號強度，有助于增加周細胞的增殖，從而改善腦血管功能，有利于阿茲海默癥、血管性癡呆、腦卒中等疾病患者腦功能的恢復。
杜久林研究員與李佳副研究員為本論文的通訊作者，杜久林組博士后訾化星為本論文的第一作者，助理研究員彭小蘭參與了該課題中的斑馬魚(yú)在體動(dòng)態(tài)成像實(shí)驗，研究生解天意、劉亭亭博士、李紅羽博士和卜紀雯對課題中涉及的重要斑馬魚(yú)品系的制作做出了重要貢獻；此外，溫州醫科大學(xué)附屬浙江省臺州醫院曹建斌參與了該課題的藥理學(xué)實(shí)驗；中國科學(xué)院腦智卓越中心光學(xué)平臺提供了重要技術(shù)支持。該研究獲得了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、上海市自然科學(xué)基金、SA-SIBS優(yōu)秀人才獎勵基金和中國科學(xué)院青促會(huì )的資助。
A. 斑馬魚(yú)胚胎大腦血管（紅色）和周細胞（綠色）的在體成像。B. 血流調節大腦周細胞發(fā)育的機制模式圖。血流激活血管內皮細胞的Piezo1，引起內皮細胞Notch信號的上調，促使血管內皮細胞表達更多的Notch配體Jag，進(jìn)而激活周細胞中的Notch信號，最終促進(jìn)大腦周細胞的分裂，增加其對腦血管的覆蓋。
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