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　　神經(jīng)免疫炎癥在帕金森病發(fā)生發(fā)展過程中的作用 

　　帕金森病 (Parkinson’s Disease, PD) 是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。普遍的認(rèn)識(shí)是，中腦黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元的慢性、不明原因的死亡為其主要病理特征。但由于PD發(fā)病過程的復(fù)雜性，對(duì)它的認(rèn)識(shí)亟待新的突破。迄今為止，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)能減緩PD進(jìn)展的有效方法。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，PD 是由于蛋白異常聚集，引起神經(jīng)元死亡所致，神經(jīng)元本身的病變是主要因素。圍繞多巴胺能神經(jīng)元的功能和發(fā)育過程的調(diào)控這一問題，我們?nèi)〉昧艘恍┲匾M(jìn)展 (Yin, et al. J Neurosci, 2009; Zhu, et al. PNAS, 2009; Zhu, et al. Nat Neurosci, 2015) 。盡管數(shù)十年來(lái)，這一假說(shuō)得到普遍認(rèn)可。但近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明，僅僅著眼于神經(jīng)元（包括多巴胺能神經(jīng)元）的PD （包括某些其它腦疾病）的研究是不完整的，它難以提供解決復(fù)雜性神經(jīng)系統(tǒng)疾病防治所需的所有關(guān)鍵線索。近年來(lái)，越來(lái)越多的資料顯示，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（例如星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、NG2膠質(zhì)細(xì)胞）等在 PD 發(fā)生發(fā)展過程中可能發(fā)揮著重要作用，這些作用雖然長(zhǎng)期以來(lái)沒有得到學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注和重視，但令人欣喜的是，近年來(lái)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間以及它們與神經(jīng)元以及外周多種類型免疫細(xì)胞之間的多姿多彩的互動(dòng)已逐漸成為當(dāng)今神經(jīng)退行性疾病研究的新興領(lǐng)域。 

　　我們發(fā)現(xiàn)，灰質(zhì)的星形膠質(zhì)細(xì)胞的多巴胺D2受體可以抑制神經(jīng)炎癥，并緩解神經(jīng)毒素MPTP所誘導(dǎo)的PD動(dòng)物模型的神經(jīng)退變 (Shao, et al. Nature, 2013)，表明星形膠質(zhì)細(xì)胞退變和神經(jīng)元本身的退變兩者在PD發(fā)生發(fā)展過程中都發(fā)揮重要作用。與此相一致，星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的Regulator of G protein signaling 5 (Rgs5) 在神經(jīng)炎癥過程中也扮演重要角色 (Yin, et al. J Neuroinflamm, 2023)。已知，NG2膠質(zhì)細(xì)胞是少突膠質(zhì)細(xì)胞的前體細(xì)胞，正常情況下，可分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞。我們揭示了在神經(jīng)炎癥過程中，成年大腦的NG2膠質(zhì)細(xì)胞扮演新的角色，即通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，發(fā)揮大腦炎癥“剎車”的作用 (Zhang, et al. BMC Med, 2009)。在PD和AD大腦，小膠質(zhì)細(xì)胞增生是一個(gè)關(guān)鍵病理學(xué)特征，但其來(lái)源不明確。我們發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)NG2的小膠質(zhì)細(xì)胞快速增殖，為小膠質(zhì)細(xì)胞增生過程提供新的小膠質(zhì)細(xì)胞 (Liu, et al. PNAS, 2023)。目前，我們正在以這些創(chuàng)新性研究成果為基礎(chǔ)，研發(fā)干預(yù)神經(jīng)免疫炎癥，延緩神經(jīng)退變的小分子藥物。 

　　大腦固有免疫功能失調(diào)與多發(fā)性硬化 

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病包括多發(fā)性硬化 (Multiple sclerosis, MS)、視神經(jīng)脊髓炎 (NMO) 和視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙 (NMOSD) 等多種疾病，它們以慢性神經(jīng)炎癥、進(jìn)行性脫髓鞘和神經(jīng)退行性變?yōu)橹饕±硖卣鳌Ｆ瘢瑖?guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界對(duì)這些疾病發(fā)病機(jī)制的研究和藥物研發(fā)多集中在外周免疫系統(tǒng)功能失調(diào)在MS發(fā)病過程的作用，近年對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)本身免疫應(yīng)答失調(diào)機(jī)制在此過程的貢獻(xiàn)逐漸重視。我們最近在白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一條新的促進(jìn)神經(jīng)炎癥的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，即多巴胺受體 DRD2/6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase 信號(hào)軸，它的異常活化可促進(jìn)多發(fā)性硬化模* EAE 發(fā)病進(jìn)程 (Lu, et al. J Exp Med, 2022)，表明星形膠質(zhì)細(xì)胞的 DRD2 以非經(jīng)典的方式，發(fā)揮促進(jìn)神經(jīng)炎癥，加劇 MS 動(dòng)物模型發(fā)病程度的作用。最近，我們還揭示了腸道功能異常在MS發(fā)病過程中的關(guān)鍵作用，展示了腸道上皮細(xì)胞遠(yuǎn)程調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展過程的獨(dú)特方式和路徑 (Peng et al. Immunity, 2023)。 

　　上述兩個(gè)研究方向均綜合運(yùn)用生物化學(xué)與分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、生物信息學(xué)等多學(xué)科交叉融合的技術(shù)方法。同時(shí)，我們通過與上海多家三甲醫(yī)院臨床醫(yī)務(wù)工作者所開展的卓越而有效的合作，將基礎(chǔ)研究與臨床需求緊密結(jié)合，旨在揭示復(fù)雜性疾病發(fā)病過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，努力建立相關(guān)疾病的早診早治方法。這些努力使我們的研究既站在本領(lǐng)域國(guó)際科學(xué)前沿，又非常切合臨床的實(shí)際需求。