神經(jīng)系統(tǒng)疾病是一類發(fā)病率較高的疾病，中風(fēng)、癲癇、早老性癡呆等常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響全球數(shù)千萬(wàn)人的健康，加上一些較為罕見(jiàn)的疾病如雷特綜合征、Rasmussen腦炎等，已經(jīng)成為日益嚴(yán)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)和社會(huì)問(wèn)題。雖然目前已有一些手段及方法應(yīng)用于某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床診斷和治療，但基于發(fā)病機(jī)制研究的、用于預(yù)防或治愈這類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方案依舊匱乏。本研究組的長(zhǎng)期研究方向是了解這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病在細(xì)胞和分子水平的發(fā)病機(jī)理，其中特別關(guān)注兒童智力發(fā)育障礙疾病和癲癇病的研究。
智力障礙的分子和遺傳機(jī)制
智力發(fā)育障礙（mental retardation），又稱為精神發(fā)育不全或弱智，是兒童期最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。引起智力障礙的原因可以是遺傳性的，如多基因或單基因突變；也可以是非遺傳性的，如神經(jīng)系統(tǒng)感染，藥物濫用，或腦損傷。其主要癥狀是智力發(fā)育遲緩，適應(yīng)能力低下，注意力不集中等。部分病人（20-30%）伴隨有癲癇發(fā)作。智力障礙的發(fā)病率約為2-3% 。在歐洲，約有8% 的醫(yī)療費(fèi)用于智力疾病的治療，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他同類疾病的費(fèi)用。因此，智力障礙疾病成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中最重要的有待解決的難題之一。X 性染色體連鎖 （X-linked mental retardation）的基因功能缺陷是智力發(fā)育遲緩的主要病因。它包括脆性X綜合癥（Fragile X mental retardation）, 雷特綜合征（Rett Syndrome）和安吉爾曼綜合征（Angelman Syndrome）等。目前已鑒定出一些基因與智力障礙相關(guān)，如脆性 X 綜合癥中的 fmr1 基因，雷特綜合征中的 mecp2 基因和 stk9 基因，以及安吉爾曼綜合征中的 ube3a 基因等，并且在實(shí)驗(yàn)小鼠模型中已證明這些基因突變影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和學(xué)習(xí)記憶。但這些基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致智力障礙的分子機(jī)理尚不明確。小鼠的整體基因敲除會(huì)引起一系列的發(fā)育異常、代謝變化和突觸聯(lián)系改變等反應(yīng)，導(dǎo)致難以建立突變基因與相應(yīng)癥狀的直接聯(lián)系。因此我們的策略為：在小鼠中，選擇性的在特定腦區(qū)敲除與智力障礙疾病相關(guān)的基因，通過(guò)分析突觸可塑性、學(xué)習(xí)記憶和癲癇發(fā)生等指標(biāo)研究這些基因的功能；并且，小鼠特定腦區(qū)中在單個(gè)神經(jīng)元水平敲除與智力障礙疾病相關(guān)的基因，并且使該神經(jīng)元可視化，從而研究這些基因在神經(jīng)元形態(tài)學(xué)、發(fā)育和可塑性中的作用。
癲癇病發(fā)生的分子機(jī)制
癲癇的發(fā)病率約在 1-2%，在兒童中比例更高。大約 35%-40% 癲癇病兒童同時(shí)也伴有智力障礙。腦損傷如中風(fēng)、腦外傷、高燒驚厥、腦膜炎、腦炎或相關(guān)的發(fā)育疾病均可引起癲癇的發(fā)生。癲癇發(fā)生機(jī)制尚不清楚，目前也無(wú)有效的預(yù)防措施和徹底治療手段。現(xiàn)有藥物只能緩解癲癇的癥狀，而不能根除病灶。癲癇發(fā)作的特征是神經(jīng)元活動(dòng)的高興奮性和高同步性，這種神經(jīng)元的異常行為一般認(rèn)為是正常功能的腦組織受到損傷后導(dǎo)致的永久性的可塑性變化。通過(guò)在分子水平對(duì)癲癇發(fā)生機(jī)制的研究，可以為癲癇的臨床治療提供新的方案和藥物作用靶點(diǎn)。同時(shí)癲癇的產(chǎn)生伴隨著神經(jīng)可塑性、興奮性的變化，以及神經(jīng)元的損傷、修復(fù)和再生，所以通過(guò)對(duì)癲癇機(jī)制的研究還可以對(duì)其他神經(jīng)退行性病變提供間接的理論解釋，并有助于我們對(duì)腦功能的進(jìn)一步深入了解。癲癇常伴有神經(jīng)元的退行性損傷。已有研究表明，過(guò)度激活 NMDA 受體可引起神經(jīng)元凋亡，但癲癇發(fā)生和神經(jīng)退行性病變之間的因果關(guān)系，以及 NMDA 受體拮抗劑的抗癲癇作用是否來(lái)自其神經(jīng)保護(hù)作用等問(wèn)題仍備受爭(zhēng)議。NMDA 受體有不同亞型，因此我們將研究 NMDA 受體的不同亞型在癲癇發(fā)生中的作用。
非人靈長(zhǎng)類疾病模型的建立
相比其他動(dòng)物模型，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物與人類在代謝免疫、解剖和基因網(wǎng)絡(luò)上具有更大的相似性。我們所的靈長(zhǎng)類平臺(tái)已經(jīng)成功掌握了克隆猴技術(shù)，如果結(jié)合新的基因編輯技術(shù)，就可以構(gòu)造各種類型的遺傳修飾的神經(jīng)疾病猴模型。這些模型將大大促進(jìn)腦神經(jīng)疾病機(jī)理的研究。而對(duì)這些疾病猴模型發(fā)病周期的各種代謝物、免疫組、腦影像學(xué)、神經(jīng)環(huán)路功能和行為學(xué)等方面的研究，將極大的推動(dòng)早期診斷生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，并進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)疾病的藥物治療和物理干預(yù)研發(fā)。我們正與各個(gè)平臺(tái)合作,建立遺傳性神經(jīng)疾病的猴模型（阿爾滋海默氏癥、帕金森氏癥和智力發(fā)育障礙克隆猴）和甲基苯丙胺成癮和強(qiáng)迫癥獼猴模型，并基于這些模型開(kāi)展認(rèn)知行為評(píng)價(jià)范式、在體電生理記錄和物理干預(yù)手段研發(fā)的研究。
研究組組長(zhǎng);高級(jí)研究員
