我們的主要目標(biāo)是闡明學(xué)習(xí)記憶和場(chǎng)景認(rèn)知行為的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。
人們?nèi)粘Ｉ町?dāng)中的事件總是在某一個(gè)場(chǎng)景下發(fā)生。這里所指的場(chǎng)景包括個(gè)人在事件發(fā)生時(shí)的身體狀態(tài)和外部環(huán)境。簡(jiǎn)言之，我們對(duì)事件的記憶總是和事件發(fā)生的場(chǎng)景緊密相連。不僅如此，我們所處的場(chǎng)景也影響著我們對(duì)外界刺激做出有利而恰當(dāng)?shù)男袨榉磻?yīng)。比如， 一個(gè)人在野外碰到一條蛇，他會(huì)表現(xiàn)出恐懼和躲避。相反，一個(gè)人在動(dòng)物園里面見到一條蛇，他可以有截然不同的行為表現(xiàn)。總之，場(chǎng)景對(duì)行為產(chǎn)生的調(diào)節(jié)不單對(duì)學(xué)習(xí)記憶發(fā)揮重要作用，還對(duì)個(gè)體生存也起著至關(guān)重要的作用。
因此，我們以小鼠的關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)記憶作為行為范式，系統(tǒng)科學(xué)的研究場(chǎng)景（Context）如何影響調(diào)節(jié)行為的產(chǎn)生，并且深入研究其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。我們應(yīng)用多學(xué)科的實(shí)驗(yàn)方法和目前世界前沿的技術(shù)方法，包括跨突觸的環(huán)路標(biāo)記，光遺傳，在體鈣成像（Miniscope imaging），電生理記錄和定量動(dòng)物行為學(xué)。
1. 場(chǎng)景（Context）在海馬腦區(qū)當(dāng)中的編碼
大腦當(dāng)中的海馬腦區(qū)被公認(rèn)為對(duì)空間導(dǎo)向和學(xué)習(xí)記憶有重要作用，另外也被認(rèn)為是主要感知場(chǎng)景（Context)的主要腦區(qū)。但是我們對(duì)場(chǎng)景在海馬腦區(qū)當(dāng)中如何編碼卻是知之甚少，包括在單細(xì)胞水平和神經(jīng)環(huán)路的層面上。我們應(yīng)用最近發(fā)展的在體鈣成像（Miniscope imaging）技術(shù)，在自由活動(dòng)的小鼠當(dāng)中進(jìn)行大規(guī)模的神經(jīng)元活動(dòng)記錄。通過(guò)這種方法，我們?cè)噲D鑒定出對(duì)場(chǎng)景編碼的特定神經(jīng)元群體， 比較不同場(chǎng)景對(duì)應(yīng)的神經(jīng)元編碼群體的差別，跟蹤同一神經(jīng)元群體的編碼在關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)之后的變化。
場(chǎng)景的感知是一個(gè)比較高級(jí)的認(rèn)知功能，這往往是從各種模式的感官信息整合而來(lái)，比如視覺，聽覺，觸覺和嗅覺的感知信息。我們?cè)阼b定出場(chǎng)景編碼的神經(jīng)元群體之后， 再進(jìn)一步研究這些神經(jīng)元群體如何編碼具體的感覺信息，比如海馬當(dāng)中常見的位置細(xì)胞（place cell）跟場(chǎng)景編碼是如何聯(lián)系的。我們最終希望對(duì)場(chǎng)景的感知如何從各種具體的感覺信息整合而來(lái)提出科學(xué)解釋。
2. 海馬細(xì)胞亞型的突觸輸入和輸出
海馬腦區(qū)當(dāng)中有豐富的細(xì)胞種類，它們具有不同的標(biāo)記蛋白或不同的突觸輸出投射。我們此前的研究發(fā)現(xiàn)腹側(cè)海馬有不同種類的神經(jīng)元通過(guò)不同的輸出投射介導(dǎo)著不同的行為學(xué)功能（Cell, 2016)，因此我們現(xiàn)在主要研究腹側(cè)海馬不同投射神經(jīng)元的突觸輸入。我們應(yīng)用最近發(fā)展的跨突觸的環(huán)路追蹤技術(shù)，鑒定這些海馬不同投射神經(jīng)元的輸入神經(jīng)元在全腦的位置分布和特性差別。由于這些不同亞型的神經(jīng)元在環(huán)路當(dāng)中的位置往往交叉分布，這項(xiàng)環(huán)路追蹤技術(shù)對(duì)于研究特定亞型神經(jīng)元的功能具有至關(guān)重要的作用。最后，我們將結(jié)合光遺傳和鈣成像的方法，特異的研究不同的輸入神經(jīng)元對(duì)場(chǎng)景調(diào)節(jié)行為的功能作用。
在此過(guò)程中，我們將運(yùn)用分子生物學(xué)工具不斷開發(fā)和優(yōu)化環(huán)路示蹤的工具，從而更加有效的標(biāo)記神經(jīng)連接圖譜。同時(shí)還開發(fā)多條件交叉的分子標(biāo)記工具，更好地接合光遺傳和鈣成像等技術(shù)方法研究特定神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)與功能。
3. 場(chǎng)景調(diào)節(jié)（Contextual regulation）在焦慮和抑郁癥中的作用
恐懼記憶的減弱（Fear extinction）需要一個(gè)主動(dòng)學(xué)習(xí)的過(guò)程，即在非條件刺激（Unconditional Stimulus， US）不存在的情況下，通過(guò)反復(fù)的條件刺激（Conditional Stimulus， CS），從而削弱條件刺激（CS）和US的關(guān)聯(lián)。在臨床治療創(chuàng)傷后遺癥（PTSD）的方法中，就有基于此種行為學(xué)研究結(jié)果的治療方法（Exposure therapy）。但是這種治療不能根治，在患者處在治療環(huán)境之外的時(shí)候，焦慮和抑郁等癥狀經(jīng)常會(huì)復(fù)發(fā)。根據(jù)現(xiàn)有的研究進(jìn)展，我們認(rèn)為海馬腦區(qū)向杏仁核腦區(qū)（Amygdala）和前額葉腦區(qū)（mPFC）的突觸投射對(duì)恐懼記憶減弱的調(diào)節(jié)具有重要作用，即對(duì)場(chǎng)景調(diào)節(jié)具有重要作用。我們正開展實(shí)驗(yàn)工作驗(yàn)證這些突觸投射的功能作用。然后我們會(huì)結(jié)合光遺傳的方法操控這個(gè)突觸投射的功能，從而改變場(chǎng)景調(diào)節(jié)的局限性。我們希望找到光遺傳的有效刺激方法，幫助增強(qiáng)恐懼記憶減弱的效果，從而對(duì)臨床治療也提供借鑒和參考。
4. 場(chǎng)景調(diào)節(jié)在高級(jí)認(rèn)知功能中的作用
人類和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的活動(dòng)場(chǎng)景對(duì)高級(jí)認(rèn)知功能也有重要的調(diào)節(jié)作用。這樣的例子在人類語(yǔ)言當(dāng)中普遍存在，比如“火”在不同活動(dòng)場(chǎng)景（語(yǔ)境）下面可以表述出截然不同的幾個(gè)意思：火災(zāi)， 場(chǎng)面熱烈和生氣。我們和所內(nèi)外的合作者一起，在人和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物上面建立行為學(xué)范式從而定量描述場(chǎng)景對(duì)高級(jí)認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)作用。然后我們用核磁功能成像的方法在全腦鑒定出重要的腦區(qū)，同時(shí)結(jié)合小鼠行為學(xué)的研究結(jié)果，對(duì)特定腦區(qū)的神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行特異的電生理記錄和功能操作。我們最終目標(biāo)是建立一個(gè)廣泛適用的數(shù)學(xué)模型來(lái)闡明活動(dòng)場(chǎng)景對(duì)高級(jí)認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)機(jī)制。
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研究組組長(zhǎng);研究員
