中樞神經(jīng)損傷后修復是當今神經(jīng)科學最重要的研究領域之一，也是難點之一。我們主要關注脊髓損傷（SCI）、中風（Stroke）及腦外傷（TBI）等多種中樞神經(jīng)損傷性疾病，綜合利用基因治療、細胞治療、小分子藥物篩選及腦機接口等多種策略，促進神經(jīng)（軸突）再生與組織修復，激活再生和（或）殘存的神經(jīng)環(huán)路，重建腦對軀體的功能性支配。
軸突再生
對于中樞神經(jīng)損傷的患者而言，中樞神經(jīng)功能缺失通常是永久性的，因為成人神經(jīng)系統(tǒng)在受傷后會失去再生的能力。成年哺乳動物的絕大多數(shù)中樞神經(jīng)纖維（軸突）損傷后不能再生，主要有兩方面抑制因素：一是神經(jīng)細胞缺乏內(nèi)在的再生能力；二是損傷區(qū)域會有瘢痕組織的形成。
在過去的幾年中，我們利用小鼠視神經(jīng)損傷模型、脊髓損傷模型及中風模型，通過基因特異性敲除或過表達，能夠促進受損的神經(jīng)軸突再生，重建相關功能（Liu et al., Neuron 2017）。我們已經(jīng)確定了多個在成年小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)軸突損傷后再生的關鍵分子。在接下來的幾年中，我們希望能夠通過基因治療手段，操控某些基因表達，使中樞神經(jīng)的再生能力變強。我們將利用跨物種的脊髓/腦損傷模型，如大鼠和非人靈長類模型，來驗證這些治療方法，并進一步尋找新的靶向分子，努力推動科研成果轉化。
組織修復
除了提高神經(jīng)元自身的生長能力以外，加速受損組織修復也能促進神經(jīng)再生。我們最近的研究發(fā)現(xiàn)新生小鼠脊髓損傷后的修復過程與成年小鼠不同：新生小鼠的脊髓修復不伴隨瘢痕形成，損傷區(qū)域也沒有持續(xù)的炎癥細胞聚集，從而促使大量神經(jīng)軸突穿過損傷區(qū)域；而成年小鼠的損傷區(qū)域則有大量炎癥細胞堆積、伴隨纖維化瘢痕形成以及極少量神經(jīng)軸突再生。我們發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞是這種無瘢痕傷口愈合的主要組織者。在新生小鼠中樞系統(tǒng)中特異性去除小膠質(zhì)細胞后，這種無瘢痕傷口愈合和軸突再生將不會發(fā)生。在一系列實驗中，我們發(fā)現(xiàn)用蛋白酶抑制劑處理過的成年小鼠的小膠質(zhì)細胞，并將其移植到成年小鼠的脊髓損傷區(qū)域，能夠顯著促進脊髓修復和軸突再生。將新生小鼠的小膠質(zhì)細胞移植到成年小鼠脊髓損傷區(qū)域，也發(fā)現(xiàn)了類似的結果（Li et al., Nature 2020）。下一步我們將通過移植各種神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和（或）凝膠材料等增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織修復能力、促進炎癥消退并降低瘢痕組織形成，從而實現(xiàn)更多的神經(jīng)再生。
重新激活沉默的神經(jīng)環(huán)路
約90%脊髓損傷患者的患處并非全橫斷，在受損的脊髓節(jié)段上，往往會殘存一些未斷開的神經(jīng)纖維。然而，即便脊髓損傷處殘留有未斷開的組織和神經(jīng)纖維，仍有約一半的脊髓損傷癱瘓患者會完全喪失對肌肉的控制，在輪椅上度過余生。這些殘存的神經(jīng)纖維為什么不能介導患者運動功能的重建？這些殘存的神經(jīng)連接是怎么被休眠的？如何才能重新喚醒這些神經(jīng)環(huán)路呢？
我們利用小分子藥物篩選，發(fā)現(xiàn)通過操作鉀氯共轉體KCC2的表達能夠激活脊髓損傷后被休眠的殘存神經(jīng)環(huán)路（Bo et al., Cell 2018）。這些殘存神經(jīng)環(huán)路被休眠是由于興奮性和抑制性平衡受到破壞所導致。通過藥物處理、基因治療或化學遺傳學操作，重建損傷區(qū)附近神經(jīng)元的興奮-抑制平衡，能夠喚醒腦-脊髓固有神經(jīng)-運動神經(jīng)環(huán)路，實現(xiàn)運動功能恢復。下一步我們將把小分子藥物篩選和促進軸突再生的策略相結合，進一步促進中樞神經(jīng)損傷后功能重建。
腦機接口-腦-脊髓刺激
隨著柔性電極、硬膜外刺激、光遺傳學及腦機接口等技術的不斷進步，截癱病人有望在未來的幾十年中能夠靈活控制神經(jīng)性假肢或損傷平面以下肢體。我們課題組將積極與相關課題組合作，應用腦機接口技術，結合深部腦刺激、脊髓硬膜外刺激、神經(jīng)性假肢及康復訓練，實現(xiàn)中樞神經(jīng)損傷及癱瘓后動物或病人的功能重建。
研究組組長;研究員
