在進(jìn)化過程中，人類大腦皮層與身體的比重較之嚙齒類或非人靈長類動(dòng)物明顯增大，為智力的提高和意識的產(chǎn)生提供神經(jīng)物質(zhì)基礎(chǔ)。而神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)育缺陷導(dǎo)致的大腦皮層畸形又往往與神經(jīng)或精神類疾病密切相關(guān)，比如癲癇、智力障礙、自閉癥和精神分裂癥。人類大腦皮層的發(fā)育以及人類神經(jīng)干細(xì)胞與其他動(dòng)物相比有哪些特性？腦腫瘤中的惡性增殖細(xì)胞與發(fā)育中正常神經(jīng)干細(xì)胞有哪些相似和不同？與大腦皮層畸形相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的機(jī)理是什么？圍繞以上三個(gè)問題，課題組以臨床獲取的新鮮組織樣本、轉(zhuǎn)基因小鼠和疾病模型猴為研究對象，綜合運(yùn)用單細(xì)胞測序、細(xì)胞分選、原代細(xì)胞培養(yǎng)、腦片培養(yǎng)、基因編輯、病毒感染、實(shí)時(shí)共聚焦顯微成像、胚胎電轉(zhuǎn)和定點(diǎn)注射等實(shí)驗(yàn)技術(shù)，研究人類大腦皮層發(fā)育、進(jìn)化與疾病、以及腦腫瘤形成的分子細(xì)胞機(jī)制。
1. 人類大腦皮層的發(fā)育和進(jìn)化
前人的研究表明在胚胎發(fā)育時(shí)，人類大腦腦室周圍的生發(fā)中心急劇增厚，新產(chǎn)生了一層嚙齒類動(dòng)物不具備的區(qū)域（outer subventricular zone, OSVZ）；其中存在一種特殊的神經(jīng)干細(xì)胞（outer radial glial cells, oRGs），它作為主要的前體細(xì)胞，增殖分化產(chǎn)生大量神經(jīng)元，對于人類大腦皮層擴(kuò)增至關(guān)重要。我們最近的研究發(fā)現(xiàn)人類胚胎大腦皮層中的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPC)具備嚙齒類動(dòng)物中缺失的額外譜系來源，并且持續(xù)分裂、快速擴(kuò)散，從而將大幅度增加少突膠質(zhì)細(xì)胞的生成、形成與人類神經(jīng)元數(shù)量相匹配的髓鞘包裹軸突，確保腦內(nèi)核團(tuán)間的復(fù)雜連接和神經(jīng)電信號的快速傳導(dǎo)（Huang et al., 2020）。我們未來將會繼續(xù)關(guān)注人類大腦皮層的發(fā)育與進(jìn)化，探索人類大腦特有的或富集的干細(xì)胞類型，并進(jìn)一步研究它們的分裂、分化和遷移特性。
2. 膠質(zhì)瘤中惡性增殖細(xì)胞的特性
惡性膠質(zhì)瘤由于細(xì)胞構(gòu)成復(fù)雜、與內(nèi)源性干細(xì)胞性質(zhì)相似，在臨床上幾乎難以治愈。近年來人們運(yùn)用基因組學(xué)手段已成功針對膠質(zhì)瘤及其中的惡性增殖細(xì)胞進(jìn)行了分類。我們希望運(yùn)用實(shí)驗(yàn)室成熟的細(xì)胞分選和功能學(xué)分析方法，進(jìn)一步研究膠質(zhì)瘤中的惡性增殖細(xì)胞的分裂、分化和遷移特性，并比較它們與相應(yīng)的內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞之間的異同，從而尋找出臨床上抗癌的治療靶點(diǎn)。
3. 大腦皮層畸形相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病
干細(xì)胞及其子代發(fā)育異常導(dǎo)致的大腦皮層畸形（如小頭畸形、無腦回畸形）與小兒癲癇、智力障礙、自閉癥等神經(jīng)或精神類疾病密切相關(guān)。一方面我們將與醫(yī)院合作獲得臨床組織樣本，開展大腦皮層畸形相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的病理學(xué)研究。另一方面基于我們腦智卓越中心完備的非人靈長類平臺，我們將建立與臨床病例相匹配的疾病猴模型，研究大腦皮層畸形相關(guān)精神類疾病的致病機(jī)理，探索基因編輯和干細(xì)胞治療方法以防治疾病和改善病人預(yù)后。
研究組組長;研究員
