1. 離子通道功能調(diào)控機(jī)制研究
離子通道是一種選擇性允許離子順著電化學(xué)梯度通過細(xì)胞膜的跨膜蛋白，它存在于幾乎所有的生物體包括細(xì)菌、植物和動(dòng)物中。離子通道在生命過程中具有十分重要的功能，它參與了神經(jīng)元和心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的形成，腺體激素的分泌，以及免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)等。
離子通道的功能受許多因子，例如輔助亞基、翻譯后修飾等調(diào)控。離子通道在翻譯后的準(zhǔn)確折疊、組裝和運(yùn)輸尤為重要。越來越多的證據(jù)顯示離子通道基因上的一些突變改變了上述生理過程，造成離子通道聚集在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，降低離子通道功能從而導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。事實(shí)上，運(yùn)輸缺陷是遺傳性離子通道疾病比如LQT綜合癥（KCNH2、KCNQ1）、囊腫性纖維化（CFTR）、癲癇（GABRA1、GABRG2）、聽力喪失（KCNQ4）、糖尿病（Kir6.2）等疾病的重要致病機(jī)制。但離子通道折疊、組裝和運(yùn)輸?shù)姆肿訖C(jī)制尚不完全清楚。秀麗線蟲含有幾乎所有的鉀離子通道類型，是研究上述問題非常理想的動(dòng)物模型。我們利用線蟲模式動(dòng)物和哺乳動(dòng)物細(xì)胞系，結(jié)合遺傳學(xué)、生物化學(xué)、電生理等手段系統(tǒng)性地研究鉀離子通道的表達(dá)和運(yùn)輸機(jī)制，為治療鉀離子通道相關(guān)疾病提供線索。
2. 致病離子通道基因突變的功能恢復(fù)研究
蛋白運(yùn)輸缺陷是離子通道疾病最為常見的致病機(jī)制。因此，如何恢復(fù)運(yùn)輸缺陷型離子通道突變體功能一直是離子通道研究領(lǐng)域的重要問題。研究表明低溫培養(yǎng)和離子通道抑制劑可以促使一些和疾病相關(guān)的運(yùn)輸缺陷型離子通道突變體上膜，進(jìn)而恢復(fù)功能。但是低溫和離子通道抑制劑不能應(yīng)用于治療離子通道相關(guān)疾病。我們構(gòu)建了線蟲離子通道疾病動(dòng)物模型，利用正向遺傳學(xué)的方法篩選可以調(diào)控離子通道上膜的基因，通過小分子化合物篩選尋找促進(jìn)蛋白運(yùn)輸、上膜的化學(xué)物。利用線蟲體系的獨(dú)特優(yōu)勢，我們致力于離子通道致病突變體的功能糾正及其機(jī)制研究。
3. 神經(jīng)系統(tǒng)衰老的分子機(jī)制
衰老不僅是重要的生物學(xué)問題，也是重要的社會(huì)問題。過去三十多年，衰老研究取得了一系列成果，已發(fā)現(xiàn)上百個(gè)基因可以調(diào)控動(dòng)物壽命。動(dòng)物在衰老時(shí)也伴隨著認(rèn)知和行為功能退化，維持老年動(dòng)物的行為及認(rèn)知能力和延長壽命一樣重要。與壽命調(diào)控相比，人們對(duì)行為和認(rèn)知退化的機(jī)制還知之甚少。神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控動(dòng)物行為和認(rèn)知功能，神經(jīng)遞質(zhì)功能退化是大腦衰老的重要原因。
線蟲是研究衰老的理想模式生物，我們發(fā)現(xiàn)大部分已知的長壽途徑雖然可以延長壽命，但它們（除了節(jié)食）并不能延緩年老動(dòng)物的神經(jīng)遞質(zhì)減少和相應(yīng)的行為退化（Yin, Liu JNS 2014）。這個(gè)發(fā)現(xiàn)說明動(dòng)物行為和認(rèn)知退化可能和壽命調(diào)控機(jī)制不盡相同。利用線蟲優(yōu)勢，通過全基因組篩選維持神經(jīng)元功能的突變體，我們找到了一些與衰老相關(guān)的基因。我們將同時(shí)在線蟲和小鼠上探討這些基因的功能和作用機(jī)制。
研究組組長;高級(jí)研究員
