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      2023年7月12日23點(diǎn)， Cell期刊在線(xiàn)發(fā)表了題為“Single-cell spatial transcriptome reveals cell-type organization in macaque cortex”的研究論文，該研究成果由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）與華大生命科學(xué)研究院、臨港實(shí)驗室、上海腦科學(xué)與類(lèi)腦研究中心、騰訊AI Lab、深圳國家基因庫、瑞典皇家理工學(xué)院、卡羅林斯卡醫學(xué)院等單位106人的科研團隊合作完成。該研究利用我國自主研發(fā)的超高精度大視場(chǎng)空間轉錄組測序技術(shù)Stereo-seq和高通量單細胞核轉錄組測序技術(shù)DNBelab C4 snRNA-seq，成功繪制了獼猴大腦皮層的細胞類(lèi)型分類(lèi)樹(shù)，并揭示了細胞類(lèi)型組成和靈長(cháng)類(lèi)腦區層級結構之間的關(guān)系，為進(jìn)一步研究各類(lèi)神經(jīng)元之間的連接提供了分子細胞基礎。 

　　靈長(cháng)類(lèi)大腦神經(jīng)細胞數量巨大，它們相互連接形成了復雜而精細、支撐高級認知和行為的特定神經(jīng)環(huán)路；這些細胞和環(huán)路的異常導致了多種腦疾病。大腦由哪些細胞組成、這些細胞的空間分布有什么規律，是腦科學(xué)的基本問(wèn)題，其重要性類(lèi)似于人類(lèi)基因組計劃完成的DNA堿基序列。與其他物種相比，靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物具有更高的認知和社會(huì )能力，同時(shí)具有更大的皮層和更多細胞類(lèi)型。比如與人類(lèi)最接近的模式動(dòng)物-獼猴，其大腦包含超過(guò)60億個(gè)神經(jīng)元，根據它們的分子、形態(tài)或生理特征及其空間分布規律，可以將其分為數百種細胞類(lèi)型，分布在數百個(gè)不同的腦區中。解析皮層中細胞亞型的組成及其空間分布規律對于闡明靈長(cháng)類(lèi)大腦的組織規律至關(guān)重要。 

　　圖1. 總體實(shí)驗設計。利用Stereo-seq技術(shù)采集了3只獼猴左半腦的161張厚度為10微米切片的空間轉錄組數據。同時(shí)利用顯微切割結合單細胞核轉錄組測序技術(shù)了獲得了百萬(wàn)級別的獼猴大腦皮層單細胞核轉錄組數據。通過(guò)單細胞核轉錄組和空間轉錄組整合分析，繪制了食蟹猴大腦全皮層的三維單細胞空間分布圖譜。 

　　該研究采用了一種新開(kāi)發(fā)的大視野空間轉錄組Stereo-seq方法，并結合任務(wù)需要，自主開(kāi)發(fā)了一種制備獼猴大腦厘米尺度薄切片的方法。結合大規模的單細胞轉錄組分析，攻關(guān)團隊獲得了食蟹猴全皮層的三維單細胞空間分布圖譜，為系統分析細胞類(lèi)型在皮層內各層面特異和區域特異的分布，以及基因表達特征提供了目前最完整的靈長(cháng)類(lèi)大腦數據（圖1）。 

　　圖2. 獼猴大腦皮層細胞類(lèi)型空間分布圖譜。(A) 數百種細胞類(lèi)型在獼猴大腦不同位置（上）以及5張典型代表性切片（下）上的空間分布。（B）多種細胞類(lèi)型呈現各層面的分布特異性。（C）五種細胞類(lèi)型及其特征基因的空間分布和表達模式。 

　　團隊發(fā)現，大量興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元以及非神經(jīng)元細胞在大腦皮層中的分布呈現明顯的各層面及各腦區的特異性。更為有趣的是，視覺(jué)和軀體感覺(jué)系統的細胞類(lèi)型組成與腦區層級組織之間存在顯著(zhù)的相關(guān)性，處于相同層級的腦區往往具有類(lèi)似的細胞類(lèi)型組成，揭示了細胞組成和腦區結構之間的關(guān)系（圖2）。此外，攻關(guān)團隊通過(guò)與公開(kāi)發(fā)表的人腦和鼠腦的單細胞數據進(jìn)行跨物種比較，發(fā)現靈長(cháng)類(lèi)特有的分布于第四層的興奮性神經(jīng)元細胞，并且這些細胞高度表達與人類(lèi)疾病相關(guān)的基因，包括FOXP2, DCC以及EPHA3等。 

　　該研究產(chǎn)生了較為完整的世界首套獼猴全腦皮層的單細胞以及空間轉錄組數據，為后續相關(guān)研究提供了重要的數據資源庫，現已實(shí)現公開(kāi)共享（https://macaque.digital-brain.cn/spatial-omics）（圖3）。 

　　圖3. 獼猴大腦皮層細胞類(lèi)型及基因表達數據庫。 

　　在攻關(guān)過(guò)程中，團隊跨越多個(gè)單位、多個(gè)領(lǐng)域，依托中國自主研發(fā)的核心技術(shù)和大平臺，以有組織的科研攻關(guān)模式開(kāi)展，目標明確、任務(wù)導向、互補分工、團結奮斗。未來(lái)，團隊將繼續在腦疾病機制與靶點(diǎn)研發(fā)、腦細胞與腦結構演化、腦功能的細胞分子機制等領(lǐng)域繼續團隊攻關(guān)，推動(dòng)中國在這些領(lǐng)域持續產(chǎn)生原創(chuàng )性、引領(lǐng)性成果。 

　　中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）研究員李澄宇、劉志勇、青年研究員孫怡迪、副研究員沈志明，華大生命科學(xué)研究院研究員徐訊、劉龍奇、黎宇翔，臨港實(shí)驗室研究員魏武，騰訊AI Lab AI醫療首席科學(xué)家姚建華研究員為該論文共同通訊作者。華大生命科學(xué)研究院研究員陳奧、副研究員雷瑩、研究員廖莎、碩士研究生朱志勇，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心青年研究員孫怡迪、單細胞平臺主任李超、博士研究生孟娟、研究員梁智鋒、助理研究員袁妮妮、工程師楊浩，臨港實(shí)驗室博士后柏亦沁，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康所博士研究生劉振，騰訊AI Lab研究員吳子涵為該論文的共同第一作者。該成果獲得了科技部科技創(chuàng )新2030-重大項目“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”、上海市級重大專(zhuān)項“全腦神經(jīng)聯(lián)接圖譜與克隆猴模型計劃”、中國科學(xué)院、基金委、深圳市、臨港實(shí)驗室重大任務(wù)等項目的支持。