發(fā)布時(shí)間：2019-01-23
自然界中大部分生物，從簡(jiǎn)單的單細胞生物，到復雜的哺乳動(dòng)物，都擁有按時(shí)間節奏調節自身活動(dòng)的本領(lǐng)，稱(chēng)之為生物節律。生物節律是生物體內在的時(shí)間控制系統，是生物體內多種生理學(xué)和生物化學(xué)過(guò)程波動(dòng)的基礎。生物節律系統在維持機體內在的生理功能（如睡眠/覺(jué)醒系統、體溫、代謝和器官功能等）、適應環(huán)境的變化等方面扮演著(zhù)重要角色。生物節律紊亂與睡眠障礙、神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。?、精神類(lèi)疾?。ㄈ缫钟舭Y）、糖尿病、腫瘤、以及心血管等疾病密切相關(guān)。
小鼠和果蠅等動(dòng)物模型因其與人的晝夜活動(dòng)周期、腦結構和代謝速率等存在明顯差異，極大地制約了生物節律紊亂機理研究和相關(guān)疾病治療手段的研發(fā)，而非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物與人類(lèi)最接近，是研究節律紊亂相關(guān)疾病機理和診治手段比較理想的動(dòng)物模型，因此建立非人靈長(cháng)類(lèi)生物節律紊亂模型迫在眉睫。
中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類(lèi)腦研究中心研究團隊以國家重大需求為導向，致力于節律紊亂等相關(guān)疾病非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型的構建，在中國科學(xué)院戰略性先導科技專(zhuān)項（B類(lèi)）“腦認知與類(lèi)腦前沿研究”和上海市市級科技重大專(zhuān)項“全腦神經(jīng)聯(lián)接圖譜與克隆猴模型計劃”的大力支持下，經(jīng)過(guò)兩年多的努力，首次利用CRISPR/Cas9方法，敲除猴胚胎中的生物節律核心基因BMAL1，產(chǎn)生了一批BMAL1缺失的獼猴，行為學(xué)分析表明這些獼猴具有晝夜活動(dòng)紊亂、睡眠障礙、焦慮和精神分裂癥等表型，轉錄組數據分析也表明其與炎癥、睡眠障礙、抑郁等相關(guān)的基因表達水平顯著(zhù)上調，為模擬人的節律紊亂相關(guān)疾病邁出了關(guān)鍵的一步。
但通過(guò)基因敲除方法獲得的第一代模型猴個(gè)體間存在遺傳背景和基因編輯嵌合率差異，所獲得的五只BMAL1敲除猴表現出上述癥狀的嚴重程度不一致，因此不能作為理想的動(dòng)物模型。為此，中心研究團隊在此基礎上，采集了一只睡眠紊亂最明顯的BMAL1敲除獼猴的體細胞，通過(guò)體細胞克隆技術(shù)，獲得了五只BMAL1基因敲除的克隆猴，這是國際上首次成功構建一批遺傳背景一致的生物節律紊亂獼猴模型。
2019年1月24日，該成果在我國頂級綜合英文期刊《國家科學(xué)評論》在線(xiàn)發(fā)表了題為《BMAL1敲除獼猴表現出睡眠紊亂與精神相關(guān)異常，BMAL1 knockout macaque monkeys display reduced sleep and psychiatric disorders》和《利用體細胞核移植技術(shù)克隆基因敲除猴模型，Cloning of a gene-edited macaque monkey by somatic cell nuclear transfer》兩篇系列研究論文。
上述成果被國際同行評價(jià)為：“這項研究首次證實(shí)通過(guò)體細胞核移植技術(shù)可以克隆成年基因修飾猴。這為（在短期內）生產(chǎn)一批無(wú)嵌合體的基因修飾猴提供了一個(gè)完美的解決方案。這樣的克隆猴（模型）對人類(lèi)疾病研究有重要價(jià)值……”；“這是一個(gè)新穎的模型，對疾病醫療手段研發(fā)極為有用……”；“利用（體細胞）克隆技術(shù)獲得遺傳背景一致的猴模型將會(huì )加速對疾病發(fā)病機理及治療靶點(diǎn)（篩查）的研究進(jìn)程……”。該成果表明中國正式開(kāi)啟了批量化、標準化創(chuàng )建疾病克隆猴模型的新時(shí)代，為腦認知功能研究、重大疾病早期診斷與干預、藥物研發(fā)等提供新型高效的動(dòng)物模型；該成果的應用有助于縮短藥物研發(fā)周期，提高藥物研發(fā)成功率，必將極大地促進(jìn)生命科學(xué)和醫學(xué)的發(fā)展，加快我國新藥創(chuàng )制與研發(fā)的進(jìn)程。
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