發(fā)布時(shí)間：2022-09-13
很長(cháng)一段時(shí)間，人們認為外周免疫系統與中樞神經(jīng)系統是沒(méi)有關(guān)聯(lián)與相互作用的。然而，近些年來(lái)的研究發(fā)現，人體外周免疫系統可產(chǎn)生自身免疫性抗體，在發(fā)熱、炎癥等疾病狀態(tài)下，通過(guò)血腦屏障到達中樞神經(jīng)系統，從而引起靶向大腦的自身免疫性疾病。這就好比我們的“大腦”著(zhù)火了。
自身免疫性抗體如何在腦內“煽風(fēng)點(diǎn)火”？
人體內免疫系統分先天免疫（非特異性免疫）與適應性免疫系統（特異性免疫）兩類(lèi)，其二者分別發(fā)揮不同的作用。適應性免疫則有兩大關(guān)鍵組分：一類(lèi)是由T細胞主導的細胞免疫，通過(guò)直接攻擊外來(lái)細菌、病毒、或者是受到病原體感染的細胞來(lái)起作用；另一類(lèi)是由B細胞為主導的體液免疫，通過(guò)對外源或內源性的抗原做出反應，分泌抗體，通過(guò)抗原-抗體相互作用來(lái)發(fā)揮免疫效應。這兩類(lèi)細胞在我們體內無(wú)處不在。其他的免疫細胞如樹(shù)突狀細胞、自然殺傷細胞、巨噬細胞等，也在適應性免疫及固有免疫中發(fā)揮重要作用。
然而，一旦機體對于自身抗原的免疫耐受被破壞，將導致自身免疫性疾病的發(fā)生。簡(jiǎn)而言之，就是免疫系統無(wú)法正常區分敵我，針對組織的無(wú)差別攻擊導致了組織損害，而引起相應疾病。舉幾個(gè)常見(jiàn)的例子，如果產(chǎn)生的自身抗體靶向骨關(guān)節、胰腺、神經(jīng)肌接頭，可分別導致類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、糖尿病、重癥肌無(wú)力；如果靶向神經(jīng)系統，則導致自身免疫性腦炎（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“自免腦”）等疾病。
自免腦的致病過(guò)程大致有3個(gè)關(guān)鍵步驟：首先是誘因，顱內病變、腫瘤、細菌或病毒等誘因能刺激外周免疫系統產(chǎn)生自身免疫性抗體；其二是血腦屏障通透性被破壞，在免疫和炎癥狀況下，自身免疫性B細胞以及相應抗體透過(guò)血腦屏障進(jìn)入到大腦里，靶向自身抗原而致病。最后一步關(guān)鍵步驟，就是這些特異性自身抗體作用于神經(jīng)細胞的膜蛋白或離子通道，引起受體內吞或通道功能障礙，進(jìn)而改變神經(jīng)傳遞及可塑性，引起相應的疾病癥狀。
大腦“著(zhù)火”后，會(huì )發(fā)生什么？
據報道，自身免疫性腦炎的發(fā)病率約為10萬(wàn)分之一，其中大部分為抗NMDAR腦炎。2018年，自身免疫性腦炎入選我國首批罕見(jiàn)病名錄。自免腦可以發(fā)生在任何年齡段，以?xún)和?，青年女性為主，男女比約1：4?；颊咴谄鸩∏翱赡苡蓄?lèi)似感冒的前驅癥狀，如肌肉酸痛、耳鳴、打噴嚏、流涕等?；颊叱Ｔ诎l(fā)病1周至數周內，逐漸出現記憶力下降、精神行為異常、癲癇發(fā)作等臨床表現，可能伴隨運動(dòng)障礙、不自主運動(dòng)、自主神經(jīng)功能障礙，病情嚴重者可致昏迷。如出現上述癥狀，需要盡快前往醫院，由神經(jīng)內科醫生進(jìn)行診斷與鑒別診斷。
如何判斷大腦有沒(méi)有“著(zhù)火”？
自免腦的診斷除了需要結合相關(guān)癥狀，也需結合腦脊液檢查、頭顱磁共振、腦電圖檢查的結果進(jìn)行綜合判斷。如果經(jīng)神經(jīng)內科醫生判斷患者有罹患自免腦的可能，需對患者的自身免疫性抗體進(jìn)行檢測。通常需采集患者的血清和腦脊液，送至專(zhuān)業(yè)檢測機構或具備免疫檢測條件的醫院進(jìn)行檢測。目前，有許多種神經(jīng)系統自身免疫性抗體被發(fā)現并報道，通常采用細胞法和組織法對患者的自免抗體進(jìn)行定性，以協(xié)助醫生確定患者屬于哪一類(lèi)型的自身免疫性腦炎，并對其進(jìn)行針對性的治療。
發(fā)現“火情”，我們應該怎么“滅火”？
我們提倡所有自免腦患者都應該盡可能做到“早發(fā)現、早診斷、早治療”。當癥狀改善，康復出院后，亦應定期復查，以防復發(fā)。目前針對自免腦的治療方法，有大致以下幾點(diǎn)：
-早期免疫治療。在疾病早期通過(guò)使用激素沖擊、丙種球蛋白（IVIg）、血漿置換等免疫治療，達到盡快控制病情的反應。必要時(shí)，上述藥物可聯(lián)用、重復使用。
-續貫免疫治療。早期控制病情后，為預防疾病復發(fā)，通常需繼續口服一段時(shí)間激素及使用免疫抑制劑，如利妥昔單抗等，達到進(jìn)一步控制病情的目的。
-抗腫瘤治療。如患者合并良性或惡性腫瘤（如畸胎瘤、小細胞肺癌等），需由相關(guān)專(zhuān)科進(jìn)行處理。
-抗癲癇及精神癥狀治療。合并癲癇發(fā)作或精神癥狀的患者，可予以抗癲癇或抗精神病藥物治療。
抗NMDAR腦炎患者預后相對較好。特別是早期接受免疫治療及輕癥的患者，多數經(jīng)治療和康復后，可恢復正常生活狀態(tài)，但仍需保持規律生活，切勿持續不良生活習慣。據報道，有12%-35%的自身免疫性腦炎患者可出現復發(fā)，如出現復發(fā)或癥狀反復，應立即就醫。
隨著(zhù)我們對自免腦的發(fā)病機制認識更充分，如何更精確地靶向治療自免腦成為我們需要關(guān)注的問(wèn)題。前文提及現有的臨床治療中，包括血漿置換和激素治療、免疫抑制劑治療等措施，存在一定的副作用，且特異性仍有待提高；如何精確去除致病的免疫成分，是未來(lái)免疫治療的一大發(fā)展方向。研究人員或以通過(guò)制備與致病抗體競爭的中和抗體或類(lèi)似分子，達到拮抗“致病抗體”的治療效果，實(shí)現減輕免疫反應的作用；或使用細胞治療法，使用改造過(guò)的患者來(lái)源T細胞，靶向產(chǎn)生自身免疫抗體的特異性B細胞，實(shí)現更為精確的免疫抑制，預期進(jìn)一步提升免疫抑制的效果。
每一個(gè)小群體都不應被忽視！愿通過(guò)科研人員的努力，能夠最終幫助到罕見(jiàn)病人，給他們帶去前行與美好生活的希望。
參考文獻：
1. Sabatino, Joseph J Jr et al. B cells in autoimmune and neurodegenerative central nervous system diseases. Nature reviews. Neuroscience vol. 20,12 (2019): 728-745. doi:10.1038/s41583-019-0233-2
2. Dubey D, Pittock SJ, Kelly CR, McKeon A, Lopez-Chiriboga AS, Lennon VA, Gadoth A, Smith CY, Bryant SC, Klein CJ, Aksamit AJ, Toledano M, Boeve BF, Tillema JM, Flanagan EP. Autoimmune encephalitis epidemiology and a comparison to infectious encephalitis. Ann Neurol, 2018, 83:166-177
3. Dalmau, Josep et al. An update on anti-NMDA receptor encephalitis for neurologists and psychiatrists: mechanisms and models. The Lancet. Neurology vol. 18,11 (2019): 1045-1057. doi:10.1016/S1474-4422(19)30244-34. Dalmau, Josep, and Francesc Graus. Antibody-Mediated Encephalitis. The New England journal of medicine vol. 378,9 (2018): 840-851. doi:10.1056/NEJMra1708712
作者：中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心 王澤楷 張黎潔 竺淑佳
附件下載： 
