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　　2023年9月7日，《Nature Metabolism》期刊在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室周海波研究組題為《Alleviating symptoms of neurodegenerative disorders by astrocyte-specific overexpression of TMEM164 in mice》的研究論文。該研究鑒定出跨膜蛋白TMEM164是神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞激活過(guò)程中的關(guān)鍵調控因子，在星形膠質(zhì)細胞中特異性過(guò)表達TMEM164不僅可以在體外抑制神經(jīng)毒性狀態(tài)星形膠質(zhì)細胞的激活并維持星形膠質(zhì)細胞的正常功能，同時(shí)可以在阿爾茨海默病和帕金森病小鼠模型中降低活化的星形膠質(zhì)細胞的神經(jīng)毒性并減輕相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的表型。 

　　星形膠質(zhì)細胞在不同的腦疾病條件下會(huì )轉變?yōu)椴煌幕罨癄顟B(tài)。例如在腦缺血模型中，星形膠質(zhì)細胞表現為神經(jīng)保護性亞型。而在神經(jīng)炎癥條件下，炎癥性小膠質(zhì)細胞能通過(guò)分泌IL-1 , TNF和C1q三種因子誘導星形膠質(zhì)細胞激活為神經(jīng)毒性亞型，而神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞的激活可能與眾多神經(jīng)退行性疾病和衰老的發(fā)生密切相關(guān)。 

　　盡管之前的研究已經(jīng)揭示了神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞激活的原因和誘導神經(jīng)元死亡的機制，但是調控神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞激活的關(guān)鍵因子還沒(méi)有被鑒定，從而限制了開(kāi)發(fā)通過(guò)特異性調控神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞激活來(lái)緩解神經(jīng)退行性疾病的成體治療策略。 

　　為了篩選調控神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞激活的關(guān)鍵靶點(diǎn)，研究人員通過(guò)整合分析神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞激活、去激活和再激活過(guò)程中的轉錄組測序數據，以及多種神經(jīng)退行性疾病病人大腦的單細胞核測序數據，鑒定出跨膜蛋白TMEM164是神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞激活過(guò)程中的早期反應因子，并且可能與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。在體外培養的小鼠和人星形膠質(zhì)細胞中過(guò)表達TMEM164可以抑制神經(jīng)毒性狀態(tài)星形膠質(zhì)細胞的激活，基本維持星形膠質(zhì)細胞正常的細胞吞噬（圖1A和B）和促進(jìn)神經(jīng)元突觸生長(cháng)（圖1C和D）的功能，并且抑制由神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞誘導的神經(jīng)元死亡（圖1E和F），證明過(guò)表達TMEM164具有神經(jīng)保護性作用。 

　　圖1. 跨膜蛋白TMEM164調控神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞的激活。（A-B）TMEM164過(guò)表達維持星形膠質(zhì)細胞在炎癥條件下的細胞吞噬功能。（C-D）TMEM164過(guò)表達基本維持星形膠質(zhì)細胞在炎癥條件下促進(jìn)神經(jīng)元突觸生長(cháng)的功能。（E-F）TMEM164過(guò)表達抑制由神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞條件培養基誘導的神經(jīng)元死亡。 

　　為了進(jìn)一步證明在體內星形膠質(zhì)細胞中過(guò)表達TMEM164的神經(jīng)保護性作用，研究人員開(kāi)發(fā)了一種能高效且特異性的抑制特定腦區甚至全腦的神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞激活的AAV治療策略，并在AD和PD小鼠模型發(fā)病過(guò)程中成功阻止了神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞的活化和神經(jīng)元的死亡（圖2）。 

　　圖2. AAV介導的星形膠質(zhì)細胞特異性過(guò)表達TMEM164抑制AD和PD小鼠模型中的神經(jīng)元死亡。（A-C）AAV介導的全腦星形膠質(zhì)細胞特異性過(guò)表達TMEM164抑制5XFAD小鼠大腦海馬下托和皮層第五層的神經(jīng)元死亡。（D-E）AAV介導的星形膠質(zhì)細胞特異性過(guò)表達TMEM164抑制LPS誘導的PD小鼠模型大腦黑質(zhì)區的神經(jīng)元死亡。 

　　該研究首次證明了跨膜蛋白TMEM164在神經(jīng)系統中調控星形膠質(zhì)細胞激活的功能，并開(kāi)發(fā)出基于AAV介導的星形膠質(zhì)細胞特異性過(guò)表達TMEM164的治療神經(jīng)退行性疾病的策略，為包括阿爾茨海默病和帕金森病在內的多種神經(jīng)退行性疾病的臨床干預提供了新的治療靶點(diǎn)和成體治療策略。 

　　中國科學(xué)院腦智卓越中心張連升博士、博士研究生賈芷蘅和博士研究生吳強為該論文共同第一作者。中國科學(xué)院腦智卓越中心周海波研究員及其實(shí)驗室許爭爭博士為該論文共同通訊作者。中國科學(xué)院腦智卓越中心劉真研究員、柏濤博士、王博博士、傅吉強博士、助理實(shí)驗師劉星宇，上海鯨奇生物科技有限公司胡新德博士，復旦大學(xué)華山醫院李天文博士，以及中國科學(xué)院干細胞庫丁小燕研究員和陳躍磊博士為本研究提供了重要幫助。中國科學(xué)院腦智卓越中心光學(xué)成像平臺、分子細胞技術(shù)平臺和實(shí)驗動(dòng)物平臺對本研究提供了技術(shù)支持。該研究得到科技部、中國科學(xué)院、上海市科委、上海類(lèi)腦中心和神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室“揭榜掛帥”項目的資助。